A pesquisa do Dr. Duane Mitchell inclui estudos clínicos pioneiros em meduloblastoma (Re-MATCH) e gliomas (PEACH), que confirmaram o potencial dessa abordagem como uma plataforma para a cura. Na entrevista que segue, o Dr. Mitchell compartilhou com Dan Wilcock, do Hospital Children’s National (Washington DC), a sua empolgação com os três estudos clínicos que vão iniciar em breve graças ao apoio da MBI.
O senhor poderia descrever os três estudos clínicos que estão sendo planejados?
DM: O primeiro estudo tem foco no tratamento personalizado com imunoterapia.
A abordagem personalizada de terapia celular adotiva utiliza o material genético do paciente — o RNA derivado do próprio tumor dele — em células dendríticas, que são os verdadeiros generais do sistema imunológico e que instruem as células T sobre o que atacar. Utilizamos as células dendríticas tanto como uma vacina quanto como uma plataforma para expandir um grande número de células T ativadas contra o tumor do paciente.
Além de injetar essas células como se fossem uma vacina, também cultivamos bilhões dessas células T personalizadas fora do paciente, em um laboratório clínico, usando fatores de crescimento. Isso produz números muito maiores de células do que é possível dentro do corpo. Essas células adicionais são injetadas no paciente, que continua recebendo as vacinas. Depois disso, essas células T circulam pelo corpo — elas viajam até o cérebro e atacam as células do tumor cerebral onde quer que as encontrem. Esse é o objetivo.
Somos o único laboratório no mundo que adota essa abordagem específica.
Esse primeiro estudo com meduloblastoma do Grupo 4 vai incluir também o que se chama de bloqueio de checkpoint imunológico. Aprendemos com nossos estudos anteriores que precisamos ajudar as células T ativadas a se manterem no longo prazo. O bloqueio do checkpoint impede que as células T que estamos infundindo fiquem exaustas ou desativadas quando alcançam o tumor. Com isso, elas persistem, se expandem e permanecem em um estado ativado muito mais forte, levando a uma melhor eliminação do tumor.
O segundo estudo é uma vacina de nanopartículas de RNA. Essa é uma estratégia mais recente desenvolvida em nosso programa de pesquisa. Ao analisarmos nossa plataforma de uso de RNA derivado do tumor para carregar células dendríticas e estimular o sistema imunológico, questionamos se poderíamos empacotar o RNA em um transportador que pudesse entregar esse RNA às células dendríticas no corpo. Queremos testar se podemos entregar o RNA diretamente, como uma vacina.
Atualmente, todo mundo está bastante familiarizado com as vacinas de RNA devido à COVID-19. Essas vacinas utilizam mRNA empacotado em um transportador que chamamos de lipossomo para estimular a resposta imunológica. Na verdade, já começamos esse trabalho anos antes da pandemia. A abordagem consiste em usar um RNA personalizado extraído do próprio tumor do paciente, mas, desta vez, o lipossomo pode entregar o RNA diretamente às células do sistema imunológico no corpo. É injetado por via intravenosa. Demonstramos que isso pode estimular uma resposta imunológica muito potente. Consideramos essa uma estratégia muito inovadora e empolgante para o meduloblastoma do Grupo 4.
O terceiro estudo combina elementos dos dois primeiros estudos. Chamamos esta terceira estratégia de tratamento de terapia celular adotiva de precisão. Ela utiliza um algoritmo de computador com capacidade de predição desenvolvido por nós — Open Reading Frame Antigen Analysis (ORAN), ou Análise de Antígenos de Fase de Leitura Aberta. Isso permite estudar o sistema imunológico único do paciente juntamente com os genes específicos expressos no tumor do paciente, e comparar essas informações com as proteínas normalmente expressas no corpo humano.
Acreditamos que isso nos permitirá identificar, em cada tumor, quais são os componentes reais e únicos que o sistema imunológico de cada paciente poderia reconhecer como estranhos. Desse modo, podemos desenvolver uma vacina baseada em RNA que ataque minuciosamente esses antígenos específicos do tumor, sejam eles mutações ou proteínas expressas de forma única.
Depois de descrever o perfil de dezenas de milhares de genes, poderemos restringir esses genes a 50, 100 ou talvez 300. Aí podemos criar uma vacina ou terapia com células T muito específica e personalizada, direcionada para esses antígenos únicos dos pacientes.
Também desenvolvemos um processo para identificar quais células T estão respondendo de fato. Em vez de expandir a capacidade de um grande número de células T, selecionamos as células T muito específicas que estão respondendo bem aos antígenos específicos expressos no tumor do próprio paciente. Achamos que vai ser possível enriquecer centenas ou até milhares de vezes as células T corretas se direcionarmos os antígenos corretos. Essa abordagem é muito mais potente, tanto para uma vacina de lipossomas de RNA como para uma terapia com células T. Isso vai nos levar da imunoterapia personalizada para a imunoterapia de precisão.
Qual o tempo mínimo para esses estudos poderem iniciar?
DM: Os dois primeiros estudos seguem abordagens que já foram testadas na clínica ou estão começando a ser testadas em ensaios clínicos. Então, acredito que estejamos falando de um prazo de 6 a 12 meses até o início de um estudo clínico. Para cada um desses estudos, estamos propondo um ensaio piloto com cerca de 6 a 9 pacientes. Isso é suficiente para entender o perfil de segurança, a resposta imune e se houve respostas clínicas em algum dos pacientes tratados. E acreditamos que essa é a quantidade certa de informações para então prosseguir com um ensaio muito maior, caso esses resultados iniciais gerem entusiasmo para seguir em frente.
O terceiro estudo precisa passar pelo que é chamado de requerimento para novo medicamento investigacional (Investigational New Drug – IND). Os dois primeiros estudos vão ser realizados com INDs existentes. Para o terceiro, precisamos apresentar um conjunto de dados para a FDA, nos EUA. Isso provavelmente vai levar de 12 a 18 meses.
Quão perto o Sr. acha que estamos de salvar vidas de pacientes com recidivas de tumores do Grupo 4?
DM: Como cientista, conheço a realidade atual de não termos um tratamento padrão que permita uma cura de longo prazo nesse cenário de recidiva. Sendo cautelosamente otimista, acredito que nos próximos 5 anos vamos ver resultados diferentes para pacientes com meduloblastoma do Grupo 4 recorrente. Tenho esperança de que não esteja longe o dia em que vamos poder dizer a um pai ou mãe que vamos tratar de modo diferente um filho com meduloblastoma de alto risco. Vamos conseguir dizer, com base na avaliação de risco, que temos uma probabilidade muito, muito alta de vencer essa doença no momento do diagnóstico. Para aqueles que têm uma recidiva, teremos tratamentos eficazes que acreditamos ter alta probabilidade de controlar a doença.
Nunca vi um campo avançar e mudar tão dramaticamente quanto a imunoterapia nos últimos 10 anos. Sei que ainda não tivemos avanços significativos no câncer cerebral, porque ainda não estamos curando 100% dos pacientes. Mas realmente acredito que já existem avanços, e o campo está ganhando muito impulso em direção a resultados positivos.
Para ler a entrevista completa, faça download do Report Agosto 2023 da MBI.
